Os primeiros bandeirantes encontraram na região de Quixadá índios kanindés e jenipapos, ambos pertencentes ao grupo dos tapuias. Estes resistiram ao domínio dos portugueses, e a ocupação das terras se deu somente no início de 1705, vencida a hostilidade indígena por Manoel Gomes de Oliveira, André Moreira Barros e outros. Os índios, para o bem da verdade, resistiram até 1760, quando aos poucos foram vencidos nos conflitos decorrentes do desenvolvimento da pecuária desde o início do século XVIII.
Antes, em 1641, Manoel da Silva Lima havia reclamado uma sesmaria, por ter descoberto dois olhos d’água, cuja extensão era de meia légua de cada lado por três de comprimento riacho acima, e tangenciava a terra de Carlos Azevedo. A terra de Carlos Azevedo, de nome Sítio Quixadá, fora adquirida por compra conforme escritura de 18 de dezembro de 1728, sendo este o primeiro documento público onde figurava o topônimo Quixadá. O Sítio Quixadá foi posteriormente vendido a José de Barros Ferreira em 1747, um pecuarista de Aracati. Em 1750, este comprador tomou posse de sua nova propriedade e construiu ali casa de morada, curral e capela, inaugurando os alicerces da atual cidade de Quixadá. Diz-se, portanto, que José de Barros Ferreira é o fundador legítimo de Quixadá, a terra dos monólitos.
Entre os anos de 1860 e 1863 foram erguidas as primeiras escolas públicas, já tendo prosperado a fazenda de João de Barros, tornando-se assim sede de distrito e em seguida termo judiciário-tributário de Quixeramobim, com a vinda de algumas famílias que fixaram residências, sobretudo os ”papaemas”, da família Lemos de Almeida e os ”queirozes”, os sesmeiros das terras próximas da serra Azul. O domínio destes, pouco a pouco, alcançou as margens do Pirangi o do Choró.
A Freguesia de Quixadá foi criada em 5 de novembro de 1869. No ano seguinte, precisamente em de 27 de outubro de 1870, se deu a criação do município de Quixadá, desmembrando-o de Quixeramobim, e sendo elevado à categoria de vila. A posição geográfica de Quixadá fica em regiões de ocorrências de secas cíclicas, daí que desde cedo Quixadá recebera assistência com obras para minimizar o sofrimento dos atingidos pela estiagem. O açude do Cedro, por exemplo, cuja ordem de construção foi dada por D. Pedro II, decorrera do impacto provocado pela seca de 1877 a 1879. A exemplo da história da criação da Estrada de Ferro de Sobral.
O açude do Cedro foi uma obra importante de combate à seca na região dos arredores de Quixadá. A escolha do local, Boqueirão do Cedro, foi definida pelo engenheiro Ernesto Antônio Lassance Cunha e confirmada, em 1880, pelo engenheiro britânico Jules Jean Revy. Um espetáculo de açude, inaugurado 25 após o primeiro projeto. Boa parte da obra foi executada por flagelados da seca e, devido à sua importância histórica e sua beleza natural, o IPHAN (Instituto do Patrimônio Histórico e
Artístico Nacional) tombou em 1977.
Da terra dos monólitos alguns ilustres, como o escritor e poeta Jader Moreira de Carvalho (1901 a 1985), um dos maiores talentos intelectuais do Ceará, autor de vários romances consagrados pela crítica nacional. A jornalista e autora Raquel de Queiroz (1910 a 2003), com destaque na publicação do romance intitulado “O Quinze”, quando tinha apenas 19 anos. Escreveu crônicas semanais para a revista “O Cruzeiro”, e era depositária de uma inteligência fascinante. Outros o jurista Eusébio de Queiroz Lima, provecto professor e autor de várias obras sobre direito constitucional e sociologia. O advogado José Martins Rodrigues (1901 a 1976), atuou como
professor e foi deputado estadual e secretário de estado. O advogado, orador e jornalista Ubirajara Índio do Ceará (1912 a 1979), homem de vasta cultura, entre tantos outros quixadaenses.
Os primeiros registros sobre a formação administrativa datam de 1911, quando o município era composto por quatro distritos, a Serra Azul, Serra de Santo Estevão, São Francisco da Califórnia e o distrito-sede Quixadá. Hoje o município conta com 13 distritos, nomeados Califórnia, Cipó dos Anjos, Custódio, Daniel de Queiroz, Dom Maurício, Juatama, Juá, Riacho Verde, São Bernardo, São João dos Queiroz, Tapuiará, Várzea da Onça e o distrito-sede Quixadá, e é beneficiada ainda pelo rio Banabuiú e outros. Há diversas explicações para o topônimo Quixadá. De acordo com historiador Paulino Nogueira, Quixadá ou Quixará é uma denominação de uma tribo tapuia que habitava a serra de Sitiá e Eusébio de Sousa cita que o vocábulo tem origem guarani, que significa pedra de ponta curvada.